圖片來源：J Am Acad Dermatol. 2014;71(1):177-84.
The structure, function, and importance of ceramides in skin and their use as therapeutic agents in skin-care products
不經意在網路上撞見有關ceramide（神經醯胺，又稱賽洛美。以下本文統一稱呼神經醯胺）的廣告，內容約莫是：神經醯胺為人體皮膚角質細胞間脂質的一種，由脂肪酸和神經鞘胺醇基構成，既親水又親油，能夠增加角質細胞的保水功能。然其會隨年紀增長而大幅流失，藉由服用神經醯胺，可幫助肌膚維持潤澤，並會形成保護屏障，使其免受紫外線、化學物質等的外來侵害。
當年紀逼近梅艷芳自人生謝幕的歲數，於此過分崇尚年輕的社會，好難不去對肌膚外顯的年齡感到焦慮，我於是進一步查詢了ceramide的資訊，卻查到：
神經醯胺保濕又能補強皮膚結構，但會增加失智症風險？
以及
小心生活陷阱 可能讓人失智
等兩篇文章。
後者直接挑明認為：補充神經醯胺，在增進年輕美麗的同時，會增加失智症風險。
然而，其然？豈其然乎？（也不由得好奇：莫非失智症患者的皮膚都格外年輕美麗？）
該報導提及了《神經學》期刊上的文獻，但似乎並未解明：究竟是神經醯胺會導致阿茲海默症，亦或阿茲海默症發生的過程中，血液中神經醯胺的量隨之增多了？
為此，細讀了此篇2012年刊登於《神經學》期刊上的研究，以下分享詳細內容：
Serum ceramides increase the risk of Alzheimer disease: the Women's Health and Aging Study II
Neurology. 2012;79(7):633-41.
篇題直接聲明「血清中的神經醯胺增加阿茲海默症的風險」，顯得稍嫌大膽。畢竟就研究的內容及結果數據看來，要如此昭示，似乎證據尚嫌不足。
研究者於1994～1995年期間，在馬里蘭州巴爾的摩找了880名符合以下資格的婦女：(1)介於70至79歲之間；(2)聽力及英文程度足夠接受研究人員採訪；(3)能夠以電話聯繫；(4) 簡易心智量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）分數不低於24分（意義為「認知功能完整」）；(5) 在活動能力和運動耐力、上肢功能、執行高功能任務及基本自我保健等四方面中，最多僅有一項可能輕微受限。其中有436人願意參與研究。有意願者中，223名有足夠的基線血清樣本，研究人員自其中隨機選出100名參與者的血清樣本來作脂質分析。研究開始後1.5年、3年、6年、7.5年、9年皆會進行追蹤，瞭解這些參與者的詳盡醫療史、服藥情形，並進行生理及神經學檢查、神經心理學檢查，及抽血檢查。
100名血清樣本被納入的參與者中，有1名在研究開始時即因罹患失智而被排除。（此處喚起我的困惑：不知先前利用MMSE做篩選到研究開始的『基線(baseline)』過了多久？文獻中似未提及。又，既然尚在『基線』，何以不自其餘123名有血清樣本的參與者再隨機選擇1名參與者補上？）分析了其餘99名參與者的血清中脂質。
歷經9年的追蹤，99名參與者中，27名罹患失智。（再次感到驚奇。台灣失智症協會的數據顯示：台灣的失智症盛行率在70~74歲為3.46%、75~79歲則為7.19%；而WHO的資料顯示全世界60歲以上罹患失智症的比例約為5～8%。目光指向美國的數據，在雙月刊《神經流行病學》2007年的一篇研究［Neuroepidemiology. 2007; 29(1-2): 125–132.］中，美國71～79歲的人群中，失智症的盛行率為5.0%。研究人員是押對了什麼寶［此說法並無不敬之意］？納入研究的100名參與者中，就有28名［別忘了從基線就因失智被排除的那位］罹患失智！）其中18名經診斷可能有阿茲海默症。
研究者將參與者的血清脂質分析值利用三分位，分為高、中、低，藉以對照出血清中脂質含量與失智症間的關聯。
表二中，所有參與者的血清脂質含量以三分位高、中、低區分，呈現參與者中罹患失智症的人數及風險比（hazard ratio, HR）。
表三中，所有參與者的血清脂質含量以三分位高、中、低區分，呈現參與者中罹患阿茲海默症的人數及風險比。
研究了很久，始終未能全然理解這兩張表。同一種脂質的量，所有的患者（無論是失智症還是阿茲海默症）理應高、中、低組的人數加起來相等，何故脂質含量高、中、低的人數加總，於不同脂質間卻略有差異？意思莫非是：若一脂質全然無法測出，含量為0，就未將該人數置入表內？文獻中並未說明。
另一引人質疑的點為：表中僅陳明脂質含量低、中、高的失智或阿茲海默症人數，未敘明各脂質含量之「未罹患失智」人數或總人數，若欲以「某脂質含量最低者，失智或阿茲海默症人數亦最低」陳述該種脂質含量與罹患失智或阿茲海默風險呈正相關，則證據仍屬不足。（後續圖1及圖2有呈現「罹病比例」，或可稍解此疑慮。）
放下這些質疑，至少作者於表中呈現了各脂質於低、中、高量的風險比，計算風險比的過程，必然也納入了各分組的總人數。
表中提供了9種神經醯胺以及總膽固醇、高密度膽固醇，及三酸甘油酯含量的檢測結果。
表2可看出：乳糖神經醯胺(Lactosyl)含量於最高三分位者，其罹患失智症的風險比（4.3，95%CI: 1.1～16.1）明顯較高。D18:1-C16:0型神經醯胺的量於中間三分位者，罹患失智症的風險比（3.8，95%CI: 1.2～12.5）亦較最低三分位者高，然此型神經醯胺量在最高三分位者的風險比並未更高，意即難以說明此型神經醯胺含量愈高，失智症的風險也隨之愈高。上述為表2中惟二風險比有統計學上顯著差異者。
圖1則呈現了D18:1-C16:0型神經醯胺與乳糖神經醯胺含量分別為三分位低、中、高者的罹病比例。圖中顯示：兩種神經酼胺若屬最高三分位，最後罹病比例皆為100%。但達到100%都是在第11年時，而研究表示他們只追蹤了9年，不知第11年的值是推估亦或繼續追蹤而得？
表3則是d18:1-C16:0型的量於中間三分位者、d18:1-C24:0型與乳糖神經醯胺含量於最高三分位者的罹患阿茲海默風險比，與最低三分位者間有達統計學上的顯著差異。研究者特別強調d18:1-C16:0型的量於中間三分位者的風險比，高達最低三分位者風險比的10倍（顯然此即「台視樂活」報導中所提及「十倍」的來源。似乎也令我們窺見引用科學期刊之媒體報導水準？），而最高三分位的風險比則達7.6倍（如要吐槽，此值並未達到統計上的顯著差異。當然過分糾結於p值是否小於0.05並沒有太大意義）。
圖2則呈現了D18:1-C16:0型、d18:1-C22:0型、d18:1-C24:0型神經醯胺與乳糖神經醯胺含量分別為三分位低、中、高者的罹病比例。之所以分析d18:1-C22:0型是因為D18:1-C16:0型、d18:1-C22:0型及乳糖神經醯胺於最低三分位者，阿茲海默症的患者皆僅有1人。一樣研究者堅持呈現各型含量屬最高三分位者最後罹病率皆為100%。
以上，即研究者推估血清中神經醯胺值較高者，發展出阿茲海默症的風險較高的原因。
當然並非僅靠這些略有疑慮的數字便足以宣稱量測血清中神經醯胺值足以預測阿茲海默症罹患風險，作者也依前人的研究提出可能機轉：
首先，於實驗室中培養的神經元細胞若曝露於β類澱粉蛋白(amyloid-β)1-42（Aβ1-42）下，會活化神經髓磷脂酶，增加神經醯胺的量（若抑制神經醯胺生成，可保護神經元免遭受Aβ1-42造成的細胞死亡）。接著，Aβ1-42會增加氧化壓力，因而間接促使更多神經醯胺生成。神經醯胺會促成發炎、增加自由基，因而強化一系列病理作用。最後，增加的神經醯胺會加速β和γ裂解酶水解類澱粉蛋白前體蛋白（APP）而生成病理型態類澱粉。
要瞭解更多神經醯胺與神經退化關聯性的機轉，亦可參考下方2019年於《神經學開拓者》(Front Neurol)期刊發表的文獻：
Deciphering the Link Between Hyperhomocysteinemia and Ceramide Metabolism in Alzheimer-Type Neurodegeneration（破解阿茲海默型神經退化性疾病中，類半胱胺酸酸血症與神經醯胺代謝的關係）
Front Neurol. 2019;10:807.
約略簡介其摘要：血脂異常可能為造成阿茲海默症的因子。阿茲海默症可視為一種與周邊胰島素阻抗相關的代謝失調。胰島素阻抗與血脂異常有關，而血脂異常會造成肝臟產生的神經醯胺加多。此神經醯胺產量增加的現象，亦與肝臟脂肪變性引發的促發炎細胞激素之活化有關。神經鞘脂(sphingolipid)代謝情形的變化，以及與神經醯胺合成相關之酵素的增加，造成細胞內神經醯胺增多。肝臟中生成，具有細胞毒殺性的神經醯胺及相關分子會促進胰島素阻抗的發生。由於局部肝臟發炎，造成損傷或細胞死亡，使神經醯胺及相關分子進入體內循環，且由於本身為疏水性，這些分子能通過血腦障壁，帶進減少胰島素的訊息傳遞，及增加促發炎細胞激素等神經毒殺性效果。這些異常會導致與氧化壓力、神經醯胺生成有關的一系列神經退化，可能導致腦部胰島素阻抗、細胞凋亡、神經髓鞘退化以及神經發炎。綜上可得，肝臟中生成過多有毒的脂質會造成神經退化性疾病。
以上皆為神經醯胺於神經學的角色及相關機轉，接著也來看神經醯胺對皮膚之影響的相關研究，作為平衡報導。
Safety and Efficacy of Oral Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria for Improving the Stratum Corneum Hydration: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study over 12 Weeks（為改善皮膚角質層的含水性，口服含有神經醯胺的醋酸菌的安全性與有效性：為期12週，隨機、雙盲的安慰劑對照研究）
J Oleo Sci. 2020;69(11):1497-1508.
文獻中提及：神經醯胺這種神經鞘脂在避免皮膚乾燥上，扮演重要的角色。而皮膚中的神經鞘脂隨著年紀增長，逐日減少，故而現今有如此大量添加神經醯胺的美容產品。
除了用於表面塗抹，若是口服，會有什麼效果？先前其他關於口服神經醯胺的研究包括：
（Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24(2):180-4.）給予大鼠口服神經醯胺，確認服入的神經醯胺最後大多會分佈於真皮層並轉移至表皮層。這點或許可能解決「口服神經醯胺會增加血清神經醯胺濃度，最後導致阿茲海默症」的疑慮。
亦有研究（J Health Sci. 2008; 54:559-566）取自蒟蒻萃取之葡萄糖神經醯胺(glucosylceramides)餵食無毛小鼠，證實可改善皮膚屏障功能；繼以由人類口服葡萄糖神經醯胺，證實可降低其臉頰的經皮水分流失。
此篇2020於《油脂科學期刊》（Journal of Oleo Science，暫譯）所發表的研究找了介於20至60歲間的男、女性，將其分為兩組--神經醯胺組與安慰劑組。兩組中，每人每日皆須服用兩顆膠囊。神經醯胺組服用的膠囊每顆含有自發酵乳品分離，含神經醯胺的醋酸菌(Acetobacter malorum)200毫克及糊精120毫克；安慰劑組取得的膠囊則含有糊精320毫克。
研究人員檢測了參與者臉頰、上臂內側、頸部、上背、足背的含水率。發現在服用4週後，神經醯胺組的臉頰含水率即有顯著的改善。（但其他部位與安慰劑組相比並無顯著差異）
經皮水分流失的值則未有神經醯胺組比安慰劑組明顯降低的現象。
皮膚黏彈性質的變化在兩組間也未見明顯差距。
在安全性方面，利用血液生化檢驗、血液檢查、尿液檢查、血壓/脈搏、體重/體脂率/BMI值等檢測結果顯示：神經醯胺組與安慰劑組間，亦未見顯著差異。
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當同一物質（其實也並非全然相同，神經醯胺本身又分多種，前述文獻亦可看出--與神經退化有關的神經醯胺，與用以測試對皮膚之影響的神經醯胺便有種類上的差異）同時在人體不同部位扮演似乎完全兩極化的角色，一面口服（或外用）的效果極受歡迎，另一面卻可能於他處造成無法挽回的慘烈境遇，或許更該探討的，是攝入人體後，該物質於體內行進的路徑，以及兩種作用間之關聯，亦或毫無牽扯。
神經醯胺對人體的影響，尚有極多文獻可探索。以上僅就個人查找的部分簡要分享。希望提供平衡報導，雖以篇數而言不夠平衡，或者仍有參考價值。
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